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　　既代表“对决争锋”也代表着“疗效互补”联合治疗时代的开启，三期在研管线更有重磅黑马……未来几年一个

　　MAFL的纤维化进程大约需要14年才会进展至下一阶段，因此大约有20%的MASLD患者患有MASH。一旦进入MASH阶段，又会驱动疾病从肝纤维化向肝硬化发展，还与心血管事件、肝外癌症和死亡风险上升紧密关联：

　　20%的MASH患者可能会在3-4年内发展为肝硬化，1.5%-2%的肝硬化患者会进展为肝细胞癌。

　　据弗若斯特沙利文报告，全球MASH患病人数从2016年的3.1亿上升到2020年的3.5亿，并预计到2030年将达到4.9亿。中国MASH患病人数2030年将达到5550万人。由于我国MASLD检查率及治疗率偏低，因此该预测数据很可能被低估。

　　MASLD发病率上升与全球肥胖和糖尿病发病率上升密切相关，是少数没有一点标准疗法的常见病，存在巨大的治疗空白，生活方式干预是其基石治疗方案。2024年3月获FDA批准上市的Rezdiffra®resmetirom是全球近40年来的首款MASH治疗新药。

　　MASH治疗的两个关键指标（FDA对新药的要求）是：在III期临床试验中证明，纤维化一期改善且MASH无恶化，或者MASH消退且纤维化无恶化。

　　Rezdiffra是第一个在III期临床研究中被证明可以逆转纤维化的口服药物，研究之后发现，每天服用100毫克Rezdiffra的患者中，有24%-36%的患者看到脂肪性肝炎消退，并且肝脏纤维化没有恶化（安慰剂组比例为9%-13%）；24%-28%的患者每天服用100毫克Rezdiffra后纤维化得到一定的改善，并且脂肪性肝炎没有恶化，这一比例是安慰剂组的2倍。此外，接受剂量为100mg的Resmetirom治疗52周后，患者肝脏脂肪水平平均降低51%。肝纤维化、肝脏体积和脾脏体积也显著降低。

　　根据去年数据，Rezdiffra的批发采购成本价格(WAC) 定在每年4.74万美元左右的水平，在美国获得了80%的商业保险覆盖，且95%的支付可接受无创检测而并不要求穿刺活检诊断，这对于提高患者依从性帮助极大。而美国约有31.5万名患有MASH并在2期或3期（F2和F3）出现严重纤维化的患者正在接受专家的治疗。

　　患者基数保证及高商保覆盖使得Rezdiffra上市首年即斩获3.174亿美元销量收入，2025年上半年的销售额为3.501亿美元，二季度2.128亿美元，相比一季度的1.373亿美元，环比增长55%。

　　基于这一强劲的增长势头，原研公司Madrigal Pharmaceuticals预计Rezdiffra在2025年的全年销售额有望达到8亿美元以上，同时正在积极拓展F4期肝硬化患者的适应症，如果成功，目标患者群体将逐步扩大。根据Madrigal 财报，使用Rezdiffra的患者人数不断攀升，2025年一季度超过1.7万例，相比于31.5万例目标人群，渗透率仅5%，意味着潜在增长空间十分巨大。

　　不久前的8月19日，Rezdiffra（瑞美替罗）在欧盟市场获有条件批准，用来医治伴有中重度肝纤维化（F2-F3 期）的非肝硬化代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASH）成人患者，预计年底上市销售，明年将进一步放量增长。Evercore ISI分析师估计，根据无活检要求标签，到2030年，Rezdiffra的全球销售额可能达到约26亿美元，峰值时可能达到55亿美元。

　　Rezdiffra尽管目前领先，但未来可能会面临GLP-1药物在MASH适应症上的竞争，多个方面数据显示已有超30种GLP-1药物正在研究其治疗MASH的潜力。2025年8月15日，诺和诺德宣布FDA已基于补充新药申请（sNDA），批准Wegovy®（司美格鲁肽2.4 mg）新增适应症，用来医治伴有中度至重度肝纤维化（相当于F2至F3分期）、无肝硬化的代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）成人患者，联合低热量饮食和增加体育活动。

　　这是全球首个且唯一获批用来医治MASH的GLP-1受体激动剂。FDA此次批准基于诺和诺德III期ESSENCE试验的积极结果。这项覆盖1200名患者的临床研究显示：接受司美格鲁肽治疗的患者中，62.9%实现了脂肪性肝炎缓解且肝纤维化未加重，显著优于安慰剂组的34.3%；在改善肝纤维化且不加重脂肪性肝炎方面，治疗组比例达36.8%，同样远超安慰剂组的22.4%。而除了司美，BI的survodutide、以及礼来的替尔泊肽都正在推进MASH适应症。

　　综上，MASH用药市场将迎来两大首款的市场争锋，同时有调查显示，约25%的Rezdiffra使用者同时也在使用GLP-1产品，表明市场有几率存在联合用药或差异化的需求空间，这同时意味着MASH将从无药可用、少药可选走向“联合用药、疗效明显提升”的时代。（继续看下文）。

　　书接上文，对比全球获批MASH适应症的两大不同机制首款，投研分析的人表示在纤维化改善上，Rezdiffra似乎更具优势，经安慰剂校正后，12%的Rezdiffra患者在治疗一年后纤维化至少改善一个分期且MASH没有恶化。Wegovy在72周时达到这一指标的可比数据为14.5%，这在某种程度上预示着Rezdiffra改善纤维化的速度相对更快。用药便捷性上：Rezdiffra也可能具有优势，它是一种每日一次的口服药片，而Wegovy是每周一次的注射剂。

　　不过，投研分析同时指出，Wegovy®（司美格鲁肽）商业实力可能仍会超过Rezdiffra。诺和诺德美国公司已聘请了约130名销售人员，专注于Wegovy在MASH领域的上市推广，同时诺和诺德肥胖症销售代表将为MASH的上市准备好，因为约80%的MASH患者同时患有肥胖症，Wegovy®在应对关联病症治疗及渠道资源积累共享方面将带来更好的口碑及联动效应。

　　考虑到未来面临的市场之间的竞争，Rezdiffra原研公司Madrigal正在加紧布局，目标指向联合疗法——7月30日，石药集团宣布，其与Madrigal就口服小分子GLP-1受体激动剂SYH2086达成全球独家授权，交易总对价最高可达20.75亿美元，跻身临床前小分子授权金额第一梯队；Madrigal引入SYH2086，明确目标是将其与Rezdiffra联用，打造“双口服”的长期治疗方案。

　　Rezdiffra首席医疗官David Soergel医学博士也给出了开发Rezdiffra与口服GLP-1联合疗法的临床理由，即希望能够通过每日一次口服药丸，平衡GLP-1带来的减重效果、与Rezdiffra的抗纤维化+降脂作用，以优化MASH治疗的疗效和耐受性。

　　综上，Leerink的分析师认为，这两种药物可能不会直接竞争。不同治疗类别的组合疗法可能会成为MASH的标准疗法。Wegovy是首款在MASH中获批的GLP-1药物，而Rezdiffra则是一种甲状腺激素受体-β激动剂。一些MASH患者可能已在使用Wegovy治疗他们并存的肥胖症。“支付方对Rezdiffra的覆盖政策可能会演变为要求一些患者首先尝试Wegovy（阶梯治疗），然后才可以获得Rezdiffra的报销资格。”

　　除了与Rezdiffra同靶点的THRβ激动剂、GLP-1药物，还有FGF21、PPAR等靶点激动剂正在加速中后期临床，意图在MASH这个蓝海中分一杯羹。

　　就在不久前，GSK以20亿美元买下了FGF21激动剂Efimosfermin alfa，已进入3期临床，主打每月一次给药的便利性，适用于中度至晚期MASH患者，II期多个方面数据显示，45.2%的患者实现肝纤维化改善且MASH未恶化，但整体疗效略逊于Efruxifermin。

　　Efruxifermin由Akero公司开发，也已进入III期临床，尤其在F4期肝硬化患者中展现出显著疗效，是全球首个实现肝硬化逆转的MASH药物。F4期患者普遍占MASH患者总量的15-20%，且进展到F4期这类患者死亡风险明显提升，全球目前缺乏相关治疗的创新有效药物，Efruxifermin临床和市场价值巨大。8月16日，《柳叶刀》发文披露了FGF21类似物efruxifermin的亮眼疗效：

　　治疗96周时高剂量组49%患者实现纤维化改善≥1期且MASH未恶化，在接受活检的患者中这一比例更是高达75%，且30%患者的病情几乎完全逆转。

　　目前来看，MASH用药将极大丰富，领头新药虽有竞争，但也都有自身差异化临床价值：比如同为FGF21类似物，Efimosfermin alfa和efruxifermin在MASH治疗领域存在竞争，但efruxifermin凭借更突出的临床数据和差异化定位，在F4期患者市场更具竞争力，而efimosfermin alfa则通过便利性吸引中度患者群体。

　　未来，随着更多领头新药的获批上市，MASH用药市场提速扩容，预计到2030 年将达到322亿美元。业媒分析还指出，MASH的下一个阶段，将不再是单一靶点的较量，而是围绕THR-β、GLP-1、FGF21等多靶点、多机制的协同战。

　　Rezdiffra的成功，不仅推动全球MASH研发加速，更带动THR-β激动剂成为当前最热门的研发方向。药事纵横的统计报道指出，中国本土创新药企已快速跟进，歌礼制药的ASC41、拓臻生物的TERN-501、海思科的HSK-31679等多款国产THR-β激动剂已进入临床II期阶段，研发进度与国际接轨。业内普遍预测，THR-β激动剂赛道将成为中国MASH领域实现突破的关键方向，部分项目甚至有望在适应症拓展、患者人群细分等领域超越海外药企。

　　在THR-β赛道之外，中国MASH研发呈现“多靶点、多技术”并行的多元化格局。

　　在PPAR靶点领域：正大天晴的Lanifibranor是国内首个进入临床III期的MASH口服药物；

　　双靶点药物领域：东阳光药于2024年11月与英国Apollo Therapeutics达成近10亿美元授权协议，将其FGF21/GLP-1双靶点融合蛋白HEC88473的海外权益对外授权，创下中国GLP-1类双功能分子对外合作的金额纪录；

　　小核酸技术领域：瑞博生物与勃林格殷格翰于2024年1月达成超20亿美元合作，共同开发MASH领域小核酸创新疗法，该项目已于2025年初达成首个关键里程碑。小核酸药物凭借其精准靶向“不可成药”靶点的优势，有望为MASH治疗开辟全新技术路径。

　　新机制不断涌现、联合治疗有望成主流，随着研发进程不断加速，MASH治疗的“精准化、协同化”未来，正加速到来。